全球
手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有流行报导。1957年新西兰首次报导该病，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出“手足口病”命名。美国、澳大利亚、意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、加拿大、德国等国家经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和EV 71引起的手足口病。
日本是手足口病发病较多的国家，历史上有过多次大规模流行，1969～1970年的流行以Cox A16感染为主，1973和1978年的2次流行则由EV71引起，1997～2000年手足口病在日本再度活跃，EV 71、Cox A16病毒均有分离。20世纪90年代后期，EV 71开始肆虐东亚地区。1997年马来西亚发生了主要由EV 71引起的手足口病流行，4～8月共有2628例发病，仅4～6月就有29例病人死亡，死者平均年龄1.5岁。1998年我国台湾省发生EV 71引起的手足口病和疱疹性咽峡炎暴发流行，在6月和10月两波流行中，共监测到129106例，重症病人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童，并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎等。
全国
我国自1981年在上海发现本病，以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、广东等十几个省（市）均有报导。1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发流行，5～10月间发生了7 000余病例；经过2年散发流行后，1986年又出现了以托儿所及幼儿园为主的暴发。1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV 71病毒，1998年深圳市卫生防疫站从患者分离出2株EV 71病毒。2000年5～8月山东省招远市小儿手足口病暴发，市人民医院接诊患儿1698例，其中男1025例，女673例，年龄最小5个月，最大14岁；3例合并暴发心肌炎死亡。
2006年，全国共报告手足口病13637例（男性8460例，占62.04%；女性5177例，占37.96%），死亡6例（男性4例，女性2例）。除西藏自治区外，全国31个省、自治区、直辖市均有病例报告。报告发病数居前十位的省份依次为山东（3030例）、上海（2883例）、北京（2210例）、河北（1133例）、浙江（793例）、广东（670例）、黑龙江（576例）、四川（335例）、江苏（287例）和福建（240例）。截止5月21日，2007年全国共报告手足口病5459例，死亡2例。与去年同期(2488例)相比，报告病例数上升119.41%。
地方
2008年4月中下旬以来，在安徽阜阳发生了一千多例EV71引起的手足口病病例，死亡20例。

2007年4月下旬以来，拥有1000多万人口的临沂市在其辖区的农村发生了手足口病疫情。4月29日晚，一名2岁女婴因疑似手足口病并发症死亡，成为首例死亡病例。截止到5月23日山东临沂累计报告手足口病1263例死亡3例。